多能干细胞和类器官培养技术的现状和挑战

在当今生物医学领域，多能干细胞和类器官培养技术正以惊人的速度发展，为我们理解人体发育、疾病机制以及开发新的医学方法带来了新的机遇。同时，这一领域也面临着诸多挑战。

一、多能干细胞与类器官的基本概念

多能干细胞具有自我更新和多向分化潜能，能够分化为人体各种细胞类型。类器官则是一种由干细胞分化而来的具有一定器官功能的三维组织结构。例如，肾脏类器官是由干细胞分化而来具有一定肾脏功能的组织结构，可用于肾脏疾病的细胞修复治疗，也可以模拟肾脏发育和疾病发生及用于筛选改善肾功能的药物。

二、多能干细胞和类器官建模的趋势

多样化的类器官模型不断涌现

科学家们已经成功建立了多种类器官模型，涵盖了不同的器官和组织。比如人类多能干细胞培养出的皮肤 “类器官"，在其培养 4 - 5 个月后，成功形成了多层皮肤组织，甚至包含毛囊、皮脂腺和神经元回路。这项成果将带来一种可以研究人类皮肤发育的工具，并加深人类对疾病建模和重建手术的认识。

人类胎儿大脑在体外自我组织成类器官（FeBOs），建立了一种全新的研究大脑发育的类器官模型，以探究天然组织内在特性及细胞特化的内源性特征。该研究证明了来源于人类胎儿脑组织的小片段可在定义的培养条件下长时间扩增为类器官。

  新型人类多能干细胞衍生的下丘脑类器官展示了细胞多样性。利用人多能干细胞建立下丘脑类器官分化协议，以模拟该大脑区域的细胞多样性。通过对具有酪氨酸羟化酶（TH）-TdTomato 报告基因的人多能干细胞系进行研究，揭示了成熟下丘脑类器官中的多种神经元和非神经元细胞类型，并确定了几种分子上不同的下丘脑多巴胺能神经元亚型，展示了不同的发育成熟度。该体外 3D 下丘脑分化协议可用于研究这一关键大脑结构的发育，并可应用于疾病建模，为以下丘脑为中心的疾病产生新的研究。

技术融合推动发展

人类多能干细胞、类器官和基因组编辑技术的融合为生物医学研究带来了巨大的机遇。过去十年中，诱导多能干细胞和现代基因组编辑技术取得了重大突破，为改善实验模型的生理相关性、加深对发育过程的理解机会。三维人类类器官培养系统在形态和生理上与人体组织相似，极大地受益于这些技术进步。例如，可以通过遗传修饰和基因组编辑，利用体细胞和多能干细胞来源的类器官培养来回答基本的生物医学问题。

三、多能干细胞和类器官扩展面临的挑战

细胞分化的精准控制难题

人类多能干细胞虽然具有分化为数百种细胞类型的潜力，但要将其精准分化为单一所需的细胞类型却具挑战。目前大多数体外分化方案不可避免地会产生异质性细胞群体，这是因为多能细胞在体内分化为特定细胞类型的中间步骤的具体数量和身份在很大程度上仍是未知的。例如，单细胞 RNA 测序和其他分析显示，大多数分化努力都会产生异质性细胞群体。这对于移植疗法来说并非好事，因此需要精确控制分化以达到所需的目的，例如通过逻辑阻断不需要的细胞类型的形成或过表达谱系特异性转录因子，或者利用技术选择性地纯化所需的细胞类型。

类器官的空间组织与天然器官的差异

从人类多能干细胞分化三维 “类器官" 的方法虽然有意产生异质性细胞群体以模拟发育组织的丰富细胞多样性，但这些类器官是否在空间上以与天然器官类似的方式组织起来（以及它们是否符合类器官的定义）仍有待充分解决。

应用于神经毒性研究的局限性

    脑类器官是由人多能干细胞分化而来的 3D 细胞模型，在化学物神经毒性评估方面具有它的优势。然而，目前脑类器官模型也存在局限性。例如，脑类器官模型虽然能够更好地模拟人类大脑特征，但大多化学物的神经毒性因缺乏高仿真的复杂模型而未得到充分评估。此外，脑类器官模型在评估化学物神经毒性及深入研究毒性机制方面仍有许多问题需要解决。

      总之，多能干细胞和类器官技术在生物医学领域展现出了巨大的潜力，但同时也面临着诸多挑战。随着技术的不断进步，我们有理由相信，这些挑战将逐步得到解决，为人类健康带来更多的福祉。

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